Il 7 giugno 1296 il Vescovo di Castello Bartolomeo II Querini benediceva la prima pietra della chiesa destinata ad accogliere, con l’attiguo complesso claustrale, gli Eremitani di Sant’Agostino. I Padri agostiniani, già presenti presso Sant’Anna di Castello, piantarono in un ampio appezzamento presso la parrocchia di Sant’Angelo la loro nuova ampia sede veneziana, trasferendovisi definitivamente entro il 1304.

La costruzione trecentesca, già praticabile al culto nel 1325, ebbe in seguito nuove aggiunte e rimaneggiamenti, in particolare nei primi decenni del XV secolo quando venne profondamente ingrandita e allungata, adornata dai tratti caratteristici del gotico veneziano.

Ne risultò un complesso imponente, con navate divise da colonne di marmo greco alternate con altre di rosso brocatello veronese e terminante con absidi poligonali; un complesso soffitto a carena di nave ed un grandioso coro compiuto entro il 1488.

La chiesa rinnovata fu consacrata il 24 gennaio 1496 da Bartolomeo, Vescovo di Sebenico. Nel 1613 l’edificio ebbe la conformazione attuale e demolito il vecchio altare maggiore, si iniziò la costruzione del nuovo; mentre nell’abside venne rimontato voltato il coro gotico quattrocentesco, già posto di fronte all’altare, similmente alla chiesa di Frari.

Nel corso del Seicento e del Settecento vennero rinnovati e ricostruiti tutti gli altari minori. Il campanile venne fondato alla fine del XV sull’estremità del complesso conventuale, ma rimase incompiuto sino alla metà del Cinquecento, quando venne completato comportando il cedimento delle fondazioni e l’accentuata inclinazione; il 7 agosto 1585 fu colpito da un fulmine che bruciò la cella campanaria provocando la liquefazione delle campane; fu quasi rinnovato nella parte superiore, ma senza la cuspide originaria. Con la soppressione generale degli Ordini religiosi, del 25 aprile 1810, le fabbriche degli agostiniani passarono al Regio Demanio.

La chiesa, il 24 ottobre dello stesso anno, fu dichiarata parrocchiale in luogo di quella di Sant’Angelo. I generali ripristini del 1900-1904, fatti a cura della Sopraintendenza ai Monumenti, restituirono all’edificio la purezza stilistica tardogotica. Un altro imponente restauro venne compiuto negli anni ’70 del Novecento.

Nella chiesa esiste il sepolcro di Giovanni Gabrieli.